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Aufgrund der Vielzahl der möglichen Ursprünge des CUP-Syndroms sind die Prognosen sehr unterschiedlich. Sie reichen von möglicher Heilung bis zu raschen Krankheitsverläufen von wenigen Wochen. Die durchschnittliche Überlebenszeit liegt bei sechs bis zwölf Monaten.

Einige Gruppen zeigen jedoch deutlich günstigere Verläufe. Hierzu gehören beispielsweise CUP-Syndrome mit Hinweisen auf einen Hodentumor, einen Brustkrebs, einzelne Lymphknotenmetastasen eines Plattenepitheltumors oder sogenannte neuroendokrine Tumore. Das Erkennen dieser Tumorgruppen ist deshalb von hoher Bedeutung.